奥司他韦为什么是禁药,打破禁药宿命，的黄金时代来了？

日前（12月8日），国家药监局药品审评中心（CDE）发布《体重控制药物临床试验技术指导原则》，打开了减肥药物研发审批长期未“撕开”的包装封条。与此同时，多家仿制药和创新药企业均宣布投入研发。自去年起，包括恒瑞在内的多家药企都展开GLP-1受体靶点相关减肥药物的研发。

这个长达20年未有显著进展的领域，似乎开始出现星火燎原的迹象。

“我国首款减肥药“西布曲明”的上市-被禁，恰是减肥药前世今生的缩影。”

——减肥药的第一个10年（2000-2010）

据曲美的国产厂商太极集团官网数据，从2000年上市至2010年退市，曲美（盐酸西布曲明胶囊，成份为盐酸西布曲明）10年来销售额已突破50亿元。然而，如此广泛覆盖、顶着减肥神药招牌的明星产品，却是裹着糖衣的“毒药”。

2010年，欧洲药品管理局发现大约17例死亡案例，疑似与“西布曲明”有关，其中6例为死于心脏问题，另还有1100多例患者服药后出现不良反应。

2010年10月，原国家食品药品监督管理局组织评估工作，认为“西布曲明”停药后体重减轻持续效果较差，且增加严重心血管风险，减肥治疗风险较大。当年，该药物在全球各地遭退市。

减肥药退市并非“西布曲明”一款的命运。除了雅培的西布曲明，还有惠氏公司的芬氟拉明和右芬氟拉明在1997年退市、赛诺菲的利莫那班于2008年退市、Servier公司的苯氟雷司于�年退市。最近一例，是2020年退市的氯卡色林（Belviq）。

然而，此退市非彼退市，面对2010年后减肥无药可用的局面，售卖减肥假药、禁药成为另一条出路。这些“退市（或者无法在国内流通）”药物，不少都被微商改头换面为“减肥糖”——当女巫问“是否用你的健康换取外貌”之时？不少女性会选择“我愿意”。

“白幼瘦”审美大行其道之际，减肥神药永不过时。

今年10月，“初代网红”郭美美因销售含有西布曲明的“减肥糖”，被上海铁路运输法院以销售有毒、有害食品罪判处有期徒刑两年六个月，并处罚金󈅀 万元。

减肥“神药”行业确实是暴利行业。郭美美案不是个例，因售卖掺杂西布曲明的“减肥糖”“减肥巧克力”等违禁药物被抓的事件，频繁出现——郭美美卖的减肥糖，上游生产商成本最低一粒八毛钱，层层加码，到顾客手里卖69元一粒，彼此相差86倍有余。

根据SFDA南方所数据，2009年，国内减肥药(处方药类)市场规模为10.9亿元，而曲美单品种销售额达到8.97亿元，年均市场占有率达76.3%；2010年后，这一市场规模几乎归零，供需极度不平衡下，“神药-禁药”的循环就不难理解。

细心读者会发现，奥利司他并未退市。它在哪？它作为唯二获批引入的减肥药物，减肥效果最差，弥补不了西布曲明退市造成的“真空”。2020年前，在美国FDA批准的5款肥胖症长期治疗药物（含2020年退市的Belviq氯卡色林在内）中，芬特明托吡酯复方制剂减重效果最显著，奥利司他减重效果最弱。

且奥利司他也并不意味着绝对安全。FDA在2010年5月曾发布警告称“使用奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险。”叠加罗氏剥离非处方药市场等因素，其奥利司他产品“赛尼可”在中国的销售逐渐下滑。2010年，罗氏的奥利司他产品“赛尼可”3.37亿元的销售额水平，还不到2002年上市初期7.63亿元的一半。

最终，奥利司他也随着原研药企退出，一度从我国减肥药市场上消失。减肥药“神药”没落的宿命由此落定。

今年，距2010中国减肥药分水岭之年，又过去了10年有余，真正的减肥神药在哪里，减肥药为何如此难产？我国2.2亿肥胖人群及其更广大有减肥需求的人群，仍在呼唤一款靠谱的减肥药。

2011至2020近10年间，减肥药墙外开花。美国目前尚存5款减肥药物，其中，中枢靶点减肥药占一半，而GLP-1受体靶点的利拉鲁肽（Saxenda）、索马鲁肽（Semaglutide）已呈现出勃发之势。诺和诺德的利拉鲁肽（Saxenda）2019年销售额在全球减重药物销售额的占比中已超过五成。

国内仍然未有新药获批，因安全性堪忧。重庆植恩的奥利司他仿制药“雅塑”因先发优势，占据了国内减肥药市场的半壁江山。

——减肥药的第二个10年（2011-2020）

2021年6月5日，FDA（美国食品药品管理局）批准了丹麦诺和诺德公司开发的索马鲁肽（Semaglutide）上市销售。这是2014年以来，FDA批准的首款肥胖症药物。

这款减肥药效是革命性的。浙江大学生命科学研究院教授王立铭称，“以往上市的减肥药，大多只能减5%的体重，副作用大、效果连续性差。索马鲁肽则可在68周内实现接近20%的减肥效果”。

这一数据来自2021年2月10日国际一流医学期刊《 新英格兰医学期刊》（NEJM）发表的一篇论文。一次全球规模的临床试验中，16个国家的1961人，使用索马鲁肽之后，平均体重减轻了15.3公斤。大约四分之三的人体重减轻10%以上，而超过三分之一的人减轻20%以上。

实际上，索马鲁肽最早在2017年就被批准用于2型糖尿病的治疗，是治疗糖尿病重要药物的利拉鲁肽“升级版”。但在减肥药领域，作为一款新药，20%能否真正实现仍有待时间验证。

至此，2011-2020第二个10年内，海外减肥药的格局基本落定。上半场以中枢靶点药物为主，下半场则以GLP-1受体靶点、由血糖控制疗法衍生而来的药物为主。

上半程，中枢靶点药物，是以中枢神经系统神经递质及其受体为靶点，通过靶向大脑中的神经回路来抑制食欲或者增加饱腹感来起作用的。目前，美国FDA 批准的能够长期使用的减肥药（即芬特明托吡酯（Qsymia）、安非他酮纳曲酮（Contrave）及去年退市的氯卡色林（Belviq））都是这类。

下半程药物，与天然人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）高度相似。GLP-1受体激动剂作为新型减肥药物，可以调节患者胃口，通过减少食物摄入来降低体重。其良好的减重效果和安全性优势，日益受到关注。

2014年12 月，长期用于糖尿病治疗的一款药物利拉鲁肽以商品名Saxenda获得FDA减肥药上市许可。据弗若斯特沙利文报告，2020 年，利拉鲁肽（Saxenda）销售额已达8.6亿美元。

根据诺和诺德2019年年报数据，在国外已获批减重适应症的GLP-1利拉鲁肽（Saxenda）2019年销售额约9亿美元，占全球减重药物销售额的56%。2020 年销售额已达8.59亿美元。且未来，性能更佳、安全性更好的索马鲁肽，或许将超越它。

在海外利拉鲁肽（Saxenda）盛行之际，无论哪半程，中国减肥药市场一直都仅余奥利司他一颗“独苗”。

近年来，奥利司他制剂在国内销量连年上涨。2017年、2018 年、2019年的销售增长率分别为13.2%、104.5%、95.8%，预计2021年中国市场奥利司他制剂销售规模将达到20亿元。其中，2011年4月重庆植恩的奥利司他仿制药“雅塑”，已占其中半壁江山。

在国外，奥利司他已经日渐式微，据统计，奥利司他制剂2019年全球市场销售规模仅30亿元，而诺和诺德生产用于减肥的利拉鲁肽（Saxenda）2019年销售额则达到58亿人民币——销量接近奥利司他的2倍。

中国减肥药一直未有新药获批，很大程度上要归咎到减肥药安全性问题上。而奥司利他属外周靶点减肥药，较中枢靶点减肥药更安全，效果也差。

不过，虽然利拉鲁肽在国内并未获批用于减肥，但在2020年7月10日广东省药学会发布的最新版《超说明书用药目录(� 年版)》中，已包含利拉鲁肽用于超重/肥胖治疗的描述。

2020年退市的氯卡色林（Belviq），或标志着中枢靶点减肥药，行至终点。

GLP-1受体靶点，正在成为减肥药主流方向，带动新一波新药研发的高潮。

减肥药研发指导来了，那么，减肥药研发的风口到了吗？

——减肥药的未来（2021之后）

国内药企有新动作，不少企业在开发药物的体重控制适应症。

据丁香园Insight数据显示，仅在奥利司他、利拉鲁肽、索马鲁肽这三种药物上，就有包括海正药业、华东医药、上海仁会生物、爱美客、丽珠集团、华东医药等在内的超40家企业在布局。

其中，奥利司他在国内的注册批文达15个。

值得注意的是，GLP-1受体靶点减肥药正在被重视。在利拉鲁肽（Saxenda）、索马鲁肽（即司美格鲁肽）之后，GLP-1 受体靶点成为当下减肥药的新趋势。在国内，进入临床研究阶段GLP-1 受体激动剂肥胖症产品管线，具体情况如下：

据证券时报记者统计，截止11月下旬，除了5个Ⅲ期临床阶段的GLP-1类药物，国内还有13家药企的14款肥胖症药物取得了临床批件。

GLP-1药物正在迎来一次新变革。“我个人觉得，长久停滞不前、甚至还出了不少丑闻的肥胖症领域，可能要迎来一次真正的革命了”。王立铭称，“GLP-1药物在更一般的意义上，还可以看成是人类找到人体当中原有的食欲抑制因子，加以改造之后做成药物用来治疗肥胖症。”

他认为，未来如果有人能开发一种药物直接抑制GPR75（一个和肥胖程度直接相关的基因变异位点）的功能，很可能会是非常有效而且比较安全的减肥药。

在GLP-1受体靶点之外，一些国内药企也在探索新的方向。日前，一家进行first in class多肽药物研发的初创药企中科新进，称已验证了所预测的一种新的功能多肽的激素性质及其生物学功能，该该多肽激素可帮助减肥药物研发。中科新进天使轮领投方澳银资本的投拓总监薛臻昊向《财健道》表示，“中科新进正在研发的这款减肥创新药，在药物效果上，也是直接对标索马鲁肽。”GLP-1正是肠道细胞分泌的一种多肽类激素。

薛臻昊认为，“相较于肿瘤药物等热门领域，减肥药赛道仍然属于小众。进行创新药物研发的项目仍然非常少见。技术指导（《体重控制药物临床试验技术指导原则》）的鼓励政策将有助于引导减肥药研发。”

当然，政策也在瞄准减重等药物研发的冷门领域，缺医少药的局面或将改变。

国家药品监督管理局药品审评中心苏娴等此前在《中国食品药品监管》杂志撰文称，药审中心已经针对个别研发过热的领域着手引导企业理性开发，将有限的审评资源用在具有明显临床价值的创新药物和急需药物上。

引导新药差异性研发，是药品审评中心下一步的重要工作方向。

12月8日，CDE发布《体重控制药物临床试验技术指导原则》，对我国在研的针对单纯性肥胖的体重控制创新药提出建议，鼓励和推动体重控制药物研发，规范临床研究设计和相关技术要求。在次之前（9月1日），CDE公开征求《利拉鲁肽用于体重管理的临床试验设计指导原则（征求意见稿）》的意见。

可实现接近20%的减肥效果的索马鲁肽，只是一个开始。

肥胖是一种慢性病，但减肥不仅仅是治病。减肥本身，已成为全社会的审美焦虑的狂热症。

是否人人都需要减肥？

——减肥药真正的症结

2020 年仅我国肥胖人口已达2.2亿人，但并不是所有人都需要药物干预。从医学角度看，体质指数BMI≥28kg/m2 的成年肥胖患者才存在药物治疗的需求（BMI=体重÷身高）。

目前，中华医学会全科医学分会发布《肥胖症基层诊疗指南（2019年）》指出超重/肥胖症的治疗方法有生活方式行为干预治疗、药物治疗、代谢手术治疗。

根据肥胖及超重的程度不同，医学上通常采用阶梯疗法。手术一般作为最后选择，仅在极度肥胖的患者群体中，推荐进行手术治疗。

但真正的减肥群体已经超越了这一范围。

事实上，年轻女性鲜有不减肥的。面对容貌焦虑，在无（有效的）药可用的情况下，一些人采取简单粗暴的办法“一步到位”，已经早早进入了医院的减重科室——通过“切胃”手术减肥。

西安某三甲医院大夫告诉《财健道》，他所在的医院“每年能做400多例（切胃）手术，每台手术大约6万。这是医院不小的一笔收入。此前，这类手术我们是归在内科，都是进医保的，以后可能会转为医美项目（不进入医保）。”

当然，为治疗容貌焦虑，不少人也会选择“减肥+健身”的套餐。

绿瘦、碧生源、左旋肉碱等保健品，也就以加速燃脂的健身减肥药之名，在追求健康、健美的人群中畅销不衰。

不是真正的肥胖患者，却稀里糊涂成为了减肥药的消费人群。试问，有哪款减肥神药能真正治疗人们追求美貌的“病症”？减肥药需求火爆的背后，仍有不少问题需要回答。

古有长生不老仙丹，今有减肥美容神药。它们的出现，有比医学更复杂的因素在作用——人性。

（作者系《财经》研究员）

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 参考文献

【1】知识分子. 王立铭：一个生物医学基金和两款新药的上市.�.7.6

【2】饶议科学. 饶毅：减肥药物的黎明.�.4.9

【3】“减肥药”研发指导来了！国内超40家企业布局，仅一款药物上市.新京报.�.12.14